学生精品国自产拍中文字幕,日韩av高清在线看片在线观看

藥物臨床研究行業(yè)或成下一個金牌銷售策源地

admin — Thu, 30 Jul 2020 02:45:56 +0000

//?友情提示

///?

NOCITCE

文章較長，請耐心閱讀，文末有重要招聘信息哦！

行業(yè)觀察

2019年以來，面對“4+7”藥品帶量采購政策，一度在市場和政策的空隙中長袖善舞的醫(yī)藥代表們，這次卻在政策和市場的雙重重壓下感受到了刺骨寒意。隨著各大藥企紛紛裁減醫(yī)藥代表團隊人數(shù)和預(yù)算，曾經(jīng)在行業(yè)薪酬排行榜上接連“問鼎”的醫(yī)藥代表，如今也漸漸褪去“收入金領(lǐng)”的光環(huán)。人們不禁要問，醫(yī)藥領(lǐng)域的下一個金牌銷售策源地會在哪里？

與其在各種高論中陷入迷茫，不如通過數(shù)據(jù)來窺見端倪。國際咨詢巨頭沙利文發(fā)布的《生命科學(xué)產(chǎn)業(yè)技術(shù)解決方案市場》調(diào)研報告顯示，2019年中國醫(yī)藥/醫(yī)療器械研發(fā)投入總額為1,832億元，預(yù)計2024年將達到4,142億元，年復(fù)合增長率高達17.7%，是在當(dāng)前經(jīng)濟形勢下依然能保持高速增長的少數(shù)行業(yè)之一。其中，藥物臨床研究作為醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈的重頭戲，自然也水漲船高，成為資本和人才競相追捧和涌入的新興產(chǎn)業(yè)。

藥物臨床研究是近年來隨著中國藥物研發(fā)力量崛起而快速發(fā)展起來的朝陽產(chǎn)業(yè)。新藥研發(fā)被稱為“人類最復(fù)雜的智力活動之一”，其中臨床研究是新藥研發(fā)過程中最耗時耗力耗錢的環(huán)節(jié)。藥物臨床研究的參與方眾多，不僅包括醫(yī)藥企業(yè)、臨床研究機構(gòu)和受試者，還包括在臨床研究過程中提供相關(guān)服務(wù)的CRO組織和SMO組織。這些參與方之間需要進行海量的數(shù)據(jù)交互和人員協(xié)作，這就催生出了以太美醫(yī)療科技為代表的、為藥物臨床研究提供全流程信息化管理平臺的產(chǎn)業(yè)互聯(lián)網(wǎng)科技公司。在多方力量的相互激發(fā)和協(xié)同作用下，中國藥物臨床研究產(chǎn)業(yè)開始起飛，大有成為醫(yī)藥領(lǐng)域下一個金牌銷售策源地的趨勢。

春江水暖鴨先知。要想考察一個行業(yè)的現(xiàn)狀和未來，問問這個行業(yè)的銷售人員就清楚了。為此，我們訪問了四位來自太美醫(yī)療科技的業(yè)務(wù)拓展，請他們談?wù)勛约寒?dāng)初為什么選擇一頭扎進了藥物臨床研究這個新興行業(yè)，要想在這個行業(yè)成為一名金牌銷售需要具備什么樣的素質(zhì)，以及他們又是如何看待藥物臨床研究與產(chǎn)業(yè)互聯(lián)網(wǎng)的融合與未來的。

行業(yè)訪談

以下受訪者均來自太美醫(yī)療科技：

MY，流行病與統(tǒng)計學(xué)博士，臨床研究業(yè)務(wù)拓展新入行者

Terry，7年醫(yī)藥代表、大客戶經(jīng)理經(jīng)驗，2年半臨床研究業(yè)務(wù)拓展經(jīng)驗

Betty，墨爾本大學(xué)公共衛(wèi)生碩士，4年臨床研究業(yè)務(wù)拓展經(jīng)驗，現(xiàn)為太美醫(yī)療科技旗下圣方醫(yī)藥業(yè)務(wù)拓展負責(zé)人

XY，6年醫(yī)藥代表經(jīng)驗，3年藥企市場部經(jīng)驗，4年臨床研究業(yè)務(wù)拓展經(jīng)驗，現(xiàn)為太美增值服務(wù)事業(yè)部業(yè)務(wù)拓展負責(zé)人

請問你是出于什么考慮而選擇從事臨床研究業(yè)務(wù)拓展這份職業(yè)？

MY：博士畢業(yè)后，我選擇在臨床研究行業(yè)從事業(yè)務(wù)拓展，確實出乎很多人的意料。但這是我深思熟慮后的結(jié)果，因為我更看重的是臨床研究的朝陽行業(yè)定位以及從行業(yè)到公司（即太美醫(yī)療科技，編者注）的整體上升趨勢。從事業(yè)務(wù)拓展工作，可以讓我接觸到行業(yè)里的各種資源，為個人的長遠發(fā)展提供更多的可能性。

Terry：之所以做出轉(zhuǎn)行的決定，一方面是出于對原先醫(yī)藥銷售領(lǐng)域發(fā)展前景的擔(dān)憂，比如國家?guī)Я坎少彙⑨t(yī)保政策調(diào)整、行業(yè)合規(guī)性差等因素導(dǎo)致銷售團隊裁減、個人職業(yè)發(fā)展受限、收入逐漸下降等問題；另一方面，醫(yī)藥銷售的職業(yè)滿足感不高，時常覺得在工作中無法真正展現(xiàn)銷售人員的價值。經(jīng)過行業(yè)調(diào)研后，我發(fā)現(xiàn)在經(jīng)歷了2015年的“7·22事件”后，臨床研究領(lǐng)域發(fā)展迅速，在我看來，作為一片新藍海，臨床研究領(lǐng)域比醫(yī)藥銷售領(lǐng)域有更好的前景。

Betty：興趣是做好任何事情的前提，而我很喜歡銷售類工作，臨床研究行業(yè)又與我的教育背景關(guān)聯(lián)度較高，綜合以上三點，我畢業(yè)后就一直在尋找這個行業(yè)的就業(yè)機會。幸運的是通過畢業(yè)后第一份兼職的工作，我接觸到太美醫(yī)療科技并成功加入，算是還了我的一個愿望。

XY：中國新藥研發(fā)跟歐美發(fā)達國家有較大差距，這個差距帶來勢能，其次中國醫(yī)藥研發(fā)在經(jīng)歷2015年“7·22事件”后面臨較大的調(diào)整，再加上中國加入ICH（類經(jīng)濟領(lǐng)域的WTO），在藥物研發(fā)的質(zhì)量與標準方面進一步與國際接軌，給了這個行業(yè)巨大的發(fā)展空間和機會，作為個人能投入到這樣快速變革和發(fā)展的領(lǐng)域中也是一種自我提升和成長的借力。

這份職業(yè)吸引你的地方是什么？

MY：條條框框較少，自我發(fā)揮空間大，團隊內(nèi)部可以根據(jù)每個人的擅長能力的不同形成差異化競爭。

Terry：和傳統(tǒng)的藥企和CRO公司不同，太美醫(yī)療科技是一家科技型公司，我們主要依托公司自主研發(fā)的信息化系統(tǒng)和平臺來開展業(yè)務(wù)，更具市場競爭力，同時對個人職業(yè)發(fā)展和能力提升幫助很大。

Betty：我很喜歡跟形形色色的人打交道，剛好這份工作讓我有很多機會與客戶溝通，向他們介紹公司好的產(chǎn)品和服務(wù)。另外，公司的口號是“讓好藥觸手可及”，能為中國人用上更多的好藥付出自己的一份力，心中的自豪感油然而生。

XY：從宏觀的層面來說，這份職業(yè)讓我能夠站在更早期更前沿的視角來看中國乃至全球的醫(yī)藥研發(fā)動態(tài)；從微觀的工作層面來看，我可以將既往從事醫(yī)藥銷售時積累的銷售市場端的信息整合到如今的臨床研究解決方案中，實現(xiàn)兩段職業(yè)生涯的有機銜接。

相比于有形的藥品，臨床研究行業(yè)的信息化系統(tǒng)或者專業(yè)服務(wù)卻是無形的，推銷起來是否更困難？怎么克服這種困難？

MY：事實上，這些年客戶對于臨床研究信息化系統(tǒng)和服務(wù)的接受度在不斷提升。雖說服務(wù)是無形的，但是在報價時我會盡量對服務(wù)進行實體化和量化，讓客戶易于理解；而最終起決定性因素的還是客戶對于我們服務(wù)的認可度以及我們產(chǎn)品和服務(wù)的性價比。

Terry：難度增加很多，主要是對專業(yè)知識掌握度、協(xié)調(diào)溝通能力、競標策略等方面的要求更高了。原來藥品銷售是被動地傳遞信息，臨床研究領(lǐng)域銷售則需要提供解決方案，并在整個談判進程中充當(dāng)主導(dǎo)者的角色。因此我們需要不斷地提升專業(yè)能力，在實戰(zhàn)中成長，總結(jié)成功、失敗經(jīng)驗，從領(lǐng)導(dǎo)、同事、競爭對手身上學(xué)習(xí)。

Betty：剛?cè)胄袝r，一臉懵懂。公司對于新人實行導(dǎo)師制，我依然記得自己第一次跟著導(dǎo)師一起去見客戶的場景。當(dāng)時我是帶著一堆問號到的現(xiàn)場：要如何開場？如何介紹？客戶都想些什么？都會問些什么？見到客戶后，我仔細聽導(dǎo)師說的每字每句，記錄客戶的問題，同時剖析客戶問題的出發(fā)點和意圖，回來后趕緊總結(jié)經(jīng)驗。我屬于那種“天不怕地不怕”的，感覺有了一點經(jīng)驗，就趕緊約了個客戶跑過去找需求介紹產(chǎn)品。還別說，第一次見客戶后總結(jié)的經(jīng)驗完全用上了，成功地談成了第一單。這一次的成功，給我后續(xù)拿下更多的單子提供了很大的信心。

XY：銷售的邏輯都是相通的，都是要理解客戶的需求，制定具體的方案來匹配需求，最終促成雙方的合作。在太美醫(yī)療科技，銷售的周期會更長，需要協(xié)調(diào)各方資源來對提交給客戶的整體解決方案進行完善，這對個人的統(tǒng)籌和協(xié)調(diào)能力的要求更高。但與其說是困難，不如說是一種提升和成長的體驗，是將自己之前的積累，結(jié)合當(dāng)下的學(xué)習(xí)，最終整合成針對性滿足客戶需求的解決方案的一種暢快體驗，在這個過程中，個人價值可以得到更大限度的發(fā)揮。

要成為一名臨床研究行業(yè)的金牌銷售，需要具備哪些特質(zhì)和能力？

MY：大局觀，對業(yè)務(wù)以及行業(yè)動態(tài)的熟悉程度，抗壓能力，共情能力，持續(xù)學(xué)習(xí)能力，批判性思維。

Terry：專業(yè)，挑戰(zhàn)式銷售思維，善于總結(jié)。

Betty：行業(yè)洞察力，商務(wù)談判能力，大局觀。

XY：臨床研究行業(yè)的銷售工作具有一定的復(fù)雜性，太美醫(yī)療科技所提供的基于信息化的產(chǎn)品和服務(wù)具有自身的特點和優(yōu)勢，需要銷售人員對產(chǎn)品的優(yōu)勢和價值進行有效的傳遞。對于優(yōu)秀的銷售而言，首先要有很強的學(xué)習(xí)驅(qū)動力，對內(nèi)能夠統(tǒng)籌協(xié)調(diào)各項資源，對外能夠探尋和把握客戶需求，這些能力構(gòu)成了臨床研究領(lǐng)域銷售的核心素質(zhì)。

如果讓你給想要進入藥物臨床研究行業(yè)從事業(yè)務(wù)拓展的新入行者一些建議，你會說什么？

MY：作為一個新入行者，我的經(jīng)驗是首先要對自己有一個清晰的認知，知道自己能力的上限和下限在哪里，其次要對行業(yè)和職位要求進行調(diào)研，綜合考慮各項因素后再決定是否入行。

Terry：提升自身專業(yè)素養(yǎng)，多思考，敢于挑戰(zhàn)自己和客戶的固有思維模式。

Betty：這是一個集行業(yè)知識和銷售技巧于一身的工種，只要你愿意腳踏實地擼起袖子干，你將會開啟一個朝陽行業(yè)。

XY：在這個快速發(fā)展的行業(yè)里，實踐是對新人而言成長最快的“捷徑”。在實踐中學(xué)習(xí)和積累，多一些換位思考和總結(jié)，可以更快速的成長。

保持對市場信息的敏感度，才能成為高級銷售，這是亙古不變的定律。而這種敏感度，既包括在選擇行業(yè)與企業(yè)時的審時度勢，也包括入行之后的持續(xù)學(xué)習(xí)能力和敏銳的洞察力。臨床研究行業(yè)快速發(fā)展的現(xiàn)狀和趨勢已無需贅言，一片新藍海正在你我眼前展開和延申。舟至中流，不進則退；唯奮楫者，方能破浪前行。

醫(yī)藥代表伴您成長！

手抖就是帕金森病嗎？臨床常見的 4 個誤區(qū)

admin — Thu, 30 Jul 2020 02:48:06 +0000

在門診，經(jīng)常會遇到因為「抖」來就診的患者。抖，在醫(yī)學(xué)術(shù)語中叫做震顫，是指身體某一部分的節(jié)律性、不自主的震蕩運動。

震顫在老年人中尤為常見，且隨著年齡的增加而出現(xiàn)率漸高。70 歲以上的老年人震顫出現(xiàn)率為 20%，90 歲以上的老年人則將近一半有震顫的發(fā)生。

震顫分類

最新的震顫分類將震顫分為臨床特點和病因兩個維度來進行定義。

誤區(qū)一：靜止性震顫等同于帕金森病，動作性震顫等同于特發(fā)性震顫

震顫的臨床特點包括四個方面：病史、震顫本身的特點、伴隨的體征和實驗室檢查。

而「震顫本身特點」從分布、誘發(fā)條件和頻率這三個角度進行描述。其中，震顫的誘發(fā)條件是臨床醫(yī)生最為關(guān)注的，通常分為靜止性震顫和動作性震顫。

靜止性震顫的特點是靜止時出現(xiàn)，隨意活動時減輕，精神緊張時加劇，睡眠時消失。動作性震顫又進一步分為姿勢性震顫和運動性震顫。

震顫的誘發(fā)條件非常重要，但是如果過度重視，可能會導(dǎo)致這樣的誤區(qū)：認為靜止性震顫等同于帕金森病，動作性震顫等同于特發(fā)性震顫。

其實震顫出現(xiàn)的行為方式并非某種疾病特有的。

例如，靜止性震顫可以見于帕金森病，但是也可以見于中腦震顫、丘腦震顫，在特發(fā)性震顫患者中 20-30% 可見靜止性震顫，尤其容易見于病情嚴重、病程長的患者。

不過要是從出現(xiàn)的機會來說，靜止性震顫更多見于帕金森病。如此，我們也進一步理解了新版的帕金森病診斷標準中，靜止性震顫僅僅是做為支持證據(jù)出現(xiàn)的理由。

同樣的道理，姿勢性震顫和動作性震顫幾乎可以見于各種情況。有研究發(fā)現(xiàn) PD 患者出現(xiàn)動作性震顫的比例可以高達 88-92%。

誤區(qū)二：見抖即怕（帕），震顫 = 帕金森病

臨床上另外一個常見的誤區(qū)是：見抖即怕（帕）。很多患者來就診就是因為把手抖和帕金森病等同起來。

必須要反復(fù)強調(diào)，手抖不等于帕金森病，帕金森病也并不都會出現(xiàn)手抖。診斷帕金森病最重要的核心特征是動作遲緩。

?帕金森病的震顫有哪些特點呢？

帕金森病的震顫常常在疾病早期做為首發(fā)癥狀出現(xiàn)，70% 的患者是經(jīng)典的靜止性震顫。

按照我們前面所說的震顫定義習(xí)慣來說：

帕金森病的震顫可分布于肢體、嘴唇或下頜，肢體的震顫通常不對稱；多數(shù)為靜止性震顫；
頻率為每秒 4-6 次；
受情緒影響明顯，激動或緊張加劇，睡眠中可完全消失。
有個特別的現(xiàn)象是，當(dāng)患者在靜止時肢體出現(xiàn)震顫時，變換為保持姿勢的位置，震顫會有短時減輕或消失，數(shù)秒后再次出現(xiàn)，我們稱之為再現(xiàn)性震顫。有研究表明，再現(xiàn)性震顫常常提示為帕金森病。

另外一個臨床常見的震顫性疾病為特發(fā)性震顫，在鑒別診斷時常常如影隨形。

?特發(fā)性震顫又有什么特點？?

特發(fā)性一般多見于上肢、頭和聲音，對稱性分布，女性更容易出現(xiàn)頭部和聲音的震顫。頭部震顫有點頭的，也有搖頭的，我們形象地比做 yes-yes 型或 no-no 型。

這些震顫往往出現(xiàn)于保持姿勢或做動作時，因此容易影響到日常的飲水、吃飯、寫字等動作，損害功能。

有些患者在疾病后期出現(xiàn)靜止性震顫，此時需要警惕是否有合并了帕金森病的可能。特發(fā)性震顫的頻率較快，每秒可達 5-12 次。

需要注意的是，雖然特發(fā)性震顫可以見于頭或聲音，但孤立出現(xiàn)的頭部或聲音的震顫并非特發(fā)性震顫，在最新的震顫診斷分類中歸為「孤立性局灶性震顫」。

?帕金森病震顫和特發(fā)性震顫的鑒別?

講完了這些，我們來檢驗一下掌握的情況。這張圖片上的兩個人，你覺得哪個是帕金森病震顫，哪個是特發(fā)性震顫呢？

兩個人的震顫都分布于上肢，但是男性患者是單側(cè)，女性患者是雙側(cè)；從震顫發(fā)生的行為方式上看，男性患者是在安靜情況下出現(xiàn)的靜止性震顫，而女性患者是在上肢保持姿勢時出現(xiàn)的姿勢性震顫。

這兩點重要的區(qū)分讓我們推測，男性患者為帕金森病震顫，而女性患者為特發(fā)性震顫。

進一步鑒別，就需要結(jié)合其他方面的臨床特征。

1. 震顫的表現(xiàn)不同

帕金森病震顫表現(xiàn)為經(jīng)典的搓丸樣震顫，行走時明顯，可以出現(xiàn)再現(xiàn)性震顫的特點；除了累及上肢，還可以累及嘴唇、舌、下肢；頻率較特發(fā)性震顫慢。

特發(fā)性震顫表現(xiàn)為姿勢性或動作性震顫，行走時消失；可以累及頭和聲音；頻率較快。

2. 從癥狀緩解的角度，兩者的治療方法完全不同，很多特發(fā)性震顫可以在飲酒后減輕，而帕金森病震顫則沒有這樣的特點。

3. 從伴發(fā)癥狀方面，帕金森病震顫一定會伴隨動作遲緩、僵直、平衡姿勢異常以及非運動癥狀，而特發(fā)性震顫則無明顯其他伴隨癥狀。

4. 若長期觀察病情的變化，帕金森病是進行性發(fā)展的，就診時一般病程 1-2 年；而特發(fā)性震顫一般長期穩(wěn)定，在就診時通常都已經(jīng)有 3-5 年甚至更長的病史。

誤區(qū)三：特發(fā)性震顫和帕金森病非此即彼

雖然我們前面說了很多特發(fā)性震顫和帕金森病震顫各自的特征，但如果你因此認為兩者是非此即彼、涇渭分明的，那就又走入了誤區(qū)。

事實上，PD 和 ET 都隨年齡增長患病增加，65 歲以上人群的患病率分別為 1.8% 和 4.6%。ET 更容易發(fā)生 PD，風(fēng)險是對照組的 4-5 倍。

ET 和 PD 臨床特征重疊，有些患者符合兩種標準，這種情況常出現(xiàn)在病程較長的特發(fā)性震顫患者，需要警惕可能合并了帕金森病。

?除了 ET 和 PD 還有哪些震顫？

帕金森病震顫和特發(fā)性震顫是最為常見的兩種震顫。臨床上，還有相當(dāng)多震顫綜合征，一般根據(jù)發(fā)生震顫的條件、是否伴有其他體征等來分類。

由于這些震顫綜合征并非對應(yīng)著確切的某一病因，這樣分類的目的僅僅是為了更明確地闡述一種類型的震顫。因此，隨著對疾病認識的深入，這些分類并不是一成不變的。

誤區(qū)四：忽略藥物相關(guān)的震顫

如果我們把震顫僅僅當(dāng)作一類癥狀，病因基本上可以符合大部分神經(jīng)系統(tǒng)鑒別診斷的思路。

包括神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，遺傳相關(guān)疾病，感染或炎癥，內(nèi)分泌和代謝性疾病、中毒和藥物等。

?藥物相關(guān)的震顫?

藥物相關(guān)的震顫常常容易被忽略，很多種藥物都可能誘發(fā)震顫，包括抗癲癇藥、抗精神病藥、抗腫瘤藥等。

在藥物誘發(fā)的獲得性震顫中，可以出現(xiàn)多種類型的震顫誘發(fā)方式，如靜止性震顫、動作性或姿勢性震顫，以及意向性震顫。在臨床中很容易誤診，特別需要密切關(guān)注用藥史。

本文首發(fā)于 PUMCH 帕友家園（ID：PUMCH-PDhome），感謝作者王含教授授權(quán)神經(jīng)時間修改發(fā)布。

王含

醫(yī)學(xué)博士，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科主任醫(yī)師，副教授。

中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病和運動障礙病學(xué)組秘書，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會生化學(xué)組委員，北京醫(yī)學(xué)會帕金森病和運動障礙分會青委會副主任委員，中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會帕金森病與運動障礙康復(fù)青委會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會人文醫(yī)學(xué)分會醫(yī)學(xué)與文學(xué)工作委員會委員，中國神經(jīng)調(diào)控聯(lián)盟理事，北京神經(jīng)變性病學(xué)會運動障礙疾病和神經(jīng)調(diào)控專業(yè)委員會副主任委員，中國老年保健協(xié)會腦保健專委會常委，北京神經(jīng)內(nèi)科學(xué)會（BNA）認知障礙及相關(guān)疾病專業(yè)委員會常委，中國研究型醫(yī)院學(xué)會神經(jīng)科學(xué)專業(yè)委員會委員，《中國醫(yī)學(xué)人文雜志》編委，國自然基金評委。

專業(yè)研究方向為運動障礙病的臨床和相關(guān)電生理研究。在國內(nèi)外專業(yè)期刊發(fā)表文章 30 余篇。主持國家自然科學(xué)基金項目一項，做為子課題負責(zé)人或項目骨干參與科技部十三五帕金森病相關(guān)研究兩項。

專注帕金森病的慢病管理，北京協(xié)和醫(yī)院帕金森病多科專病門診團隊（MDT）和微信公眾號（PUMCH帕友家園）的發(fā)起者和組織者。

博瑞醫(yī)藥發(fā)布一季報，營收、凈利雙暴增！

admin — Tue, 21 Apr 2020 01:10:19 +0000

博瑞醫(yī)藥發(fā)布一季報，2020年一季度實現(xiàn)營收1.2986億元，同比增長45.16%；歸屬于上市公司股東的凈利潤3403萬元，同比增長111.07%。

化學(xué)仿制藥有機雜質(zhì)分析和控制實例解析

admin — Tue, 21 Apr 2020 01:10:12 +0000

化學(xué)仿制藥有機雜質(zhì)分析和控制實例解析

來源

中國新藥雜志 2019 年第28 卷第11 期

微信排版：

作者

章俊麟，何伍

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

摘要

化學(xué)藥物中的有機雜質(zhì)又稱有關(guān)物質(zhì)。

該類雜質(zhì)通常與活性成分具有類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其來源和去向的分析，以及準確和有效的控制，是化學(xué)仿制藥藥學(xué)研究的關(guān)鍵項目之一。

本文以硼替佐米、地西他濱和吉西他濱為例，結(jié)合原料藥的合成方法、制劑的處方工藝和降解研究，分析原料藥及其制劑中可能存在的有機雜質(zhì)，包括起始原料、中間體、工藝副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物等，并基于“質(zhì)量源于設(shè)計”的理念，提出相應(yīng)的雜質(zhì)控制策略，實現(xiàn)“全程控制”，有效確保藥物的安全有效和質(zhì)量可控。

關(guān)鍵詞

有機雜質(zhì); 過程控制; 質(zhì)量源于設(shè)計; 硼替佐米; 地西他濱; 吉西他濱

正文

化學(xué)藥物的雜質(zhì)是指存在于化學(xué)藥物中的無治療作用或影響藥物穩(wěn)定性、療效，甚至對人體健康有害的物質(zhì)。

任何影響藥物純度的物質(zhì)均可稱為雜質(zhì)。

雜質(zhì)的分析和控制是保障用藥安全有效的基礎(chǔ)。

因此，雜質(zhì)研究在仿制藥藥學(xué)研究中占有重要地位，其是否得到全面準確的分析和控制，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控與安全性。

化學(xué)藥物中的雜質(zhì)根據(jù)其理化性質(zhì)一般可分為有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)和殘留溶劑［1］。

其中，有機雜質(zhì)又稱有關(guān)物質(zhì)。

這類雜質(zhì)通常與活性成分具有類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可能具有一定的生理活性，其來源和去向的分析，以及準確和有效的控制，是化學(xué)仿制藥質(zhì)量研究的關(guān)鍵。

本文結(jié)合質(zhì)量源于設(shè)計( quality by design，QbD)以及目前仿制藥雜質(zhì)研究與控制的一些基本理念［2 － 4］，以硼替佐米( bortezomib) 、地西他濱( decitabine)和吉西他濱( gemcitabine) 為例，結(jié)合化合物結(jié)構(gòu)特點、原料藥合成路線、制劑處方工藝、降解途徑和相關(guān)文獻資料，對其有機雜質(zhì)進行分析，并探討相應(yīng)的雜質(zhì)控制策略，以期為仿制藥的雜質(zhì)研究工作提供參考思路。

需要指出的是，本文不對遺傳毒性雜質(zhì)等高毒性物質(zhì)進行討論，可參照相關(guān)指導(dǎo)原則研究。

工藝雜質(zhì)的分析和控制

原料藥的工藝雜質(zhì)可能來源于起始原料、起始原料引入的雜質(zhì)及其后續(xù)反應(yīng)物、中間體、副反應(yīng)產(chǎn)物及其后續(xù)反應(yīng)物、反應(yīng)中使用的有機試劑等。現(xiàn)以硼替佐米為例，結(jié)合其制備工藝，探討原料藥工藝雜質(zhì)的分析及其控制策略。

硼替佐米，化學(xué)名稱為［( 1Ｒ) -3-甲基-1-［［( 2S) -1-氧-3-苯基-2-［( 吡嗪羧基) 氨基］丙基］氨基］丁基］硼酸，由千禧( Millennium) 制藥( 后被日本武田制藥公司收購) 和強生共同開發(fā)，是全球上市的第一個合成的蛋白酶體抑制劑，為靶向治療的新型抗癌藥。

硼替佐米原料藥在固體狀態(tài)下以三聚體形式( 無水三聚環(huán)硼氧烷酸酐結(jié)構(gòu)) 存在，在水溶液中解離為單體，并與三聚體平衡存在［5］( 見圖1)

其制劑注射用硼替佐米于2003 年在美國上市，2004 年在歐洲上市，2005 年獲準進口中國，商品名“Velcade /萬珂”，用于治療多發(fā)性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤。

2015 年10 月硼替佐米化合物專利到期，注射用硼替佐米隨即成為國內(nèi)化學(xué)藥物仿制藥申報的熱點品種之一。

國內(nèi)外均有報道硼替佐米的合成和制備工藝［6 － 7］，通過總結(jié)分析，實際制備采用的合成路線比較一致，即在原研化合物專利路線的基礎(chǔ)上［8］，以L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯為起始原料，首先與氨基保護的L-苯丙氨酸縮合，再脫保護后與2-甲酸吡嗪縮合，形成硼替佐米蒎烷二醇酯，然后在異丁基硼酸條件下脫蒎烷保護基獲得硼替佐米粗品，精制，即得硼替佐米原料藥。

或以L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯為起始原料，直接與N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸縮合形成硼替佐米蒎烷二醇酯，再脫保護獲得硼替佐米粗品，精制，得到硼替佐米，見圖2。

1.1 起始原料及其引入雜質(zhì)

結(jié)合工藝路線，硼替佐米主要起始原料包括L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯、N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸或氨基保護的苯丙氨酸和2-甲酸吡嗪。

L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯一般由異丁基硼酸和蒎烷二醇反應(yīng)生成異丁基硼酸蒎烷二醇酯后，經(jīng)鹵代、氨基取代獲得，通常使用其三氟乙酸鹽。

結(jié)合制備工藝，其主要有機雜質(zhì)包括: 起始物料蒎烷二醇和異丁基硼酸，中間體異丙基硼酸蒎烷二醇酯、鹵代物，異構(gòu)體雜質(zhì)D-硼亮氨酸蒎烷二醇酯，以及可能降解產(chǎn)生的異戊胺等。

該起始原料的手性中心將直接帶入成品，其異構(gòu)體雜質(zhì)可能繼續(xù)反應(yīng)生成成品對映異構(gòu)體Ｒ，S-硼替佐米和非對映異構(gòu)體S，S-硼替佐米，因此異構(gòu)體雜質(zhì)應(yīng)作為關(guān)鍵質(zhì)控項。

N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸通常由L-苯丙氨酸成酯( 如，甲酯、三甲基硅酯) 后與2-甲酸吡嗪反應(yīng)獲得。

結(jié)合制備工藝，分析其主要有機雜質(zhì)包括: 起始物料L-苯丙氨酸和2-甲酸吡嗪，中間體L-苯丙氨酸酯，副產(chǎn)物苯丙氨酸二聚體，以及異構(gòu)體雜質(zhì)N-吡嗪羰基-D-苯丙氨酸等。

該物料的手性中心也直接帶入成品，異構(gòu)體雜質(zhì)應(yīng)作為關(guān)鍵雜質(zhì)控制。

工藝中常用的氨基保護的苯丙氨酸為N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸，由L-苯丙氨酸與Boc 酸酐?；磻?yīng)獲得，其異構(gòu)體也應(yīng)作為關(guān)鍵雜質(zhì)控制。

2-甲酸吡嗪工藝較為成熟，可由2-氰基吡嗪氧化或吡嗪二羧酸脫羧制得，其可能存在的雜質(zhì)包括起始物料和吡嗪羧酸酯。

硼替佐米結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，起始原料本身也是成品重要的工藝雜質(zhì)。同時，蒎烷結(jié)構(gòu)在制藥行業(yè)使用相對較少，且成品手性中心均由起始物料引入。

因此，基于源頭控制的理念，原料藥生產(chǎn)企業(yè)如采用外購起始原料，應(yīng)嚴格進行供應(yīng)商篩選和審計，充分理解供應(yīng)商的制備工藝，并結(jié)合自身工藝特點，分析起始原料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，特別是起始原料及其雜質(zhì)在后續(xù)工藝過程中的轉(zhuǎn)化和去除情況，針對性地建立起始物料的內(nèi)控標準。

1. 2 工藝中間體及副產(chǎn)物

硼替佐米的關(guān)鍵中間體為硼替佐米蒎烷二醇酯。

從結(jié)構(gòu)和反應(yīng)機理分析，N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸在反應(yīng)中可能發(fā)生苯丙氨酸消旋，因此，中間體研究過程中仍應(yīng)進行異構(gòu)體雜質(zhì)的研究和控制。

硼替佐米工藝路線中可能產(chǎn)生的副產(chǎn)物有異丁基硼酸蒎烷二醇酯、苯丙氨酸二聚體等［9］，結(jié)構(gòu)式見圖3。

對于中間體和副產(chǎn)物等雜質(zhì)，應(yīng)充分體現(xiàn)過程控制的理念，選擇合理的工藝路線，在明確雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，對投料比、關(guān)鍵縮合試劑、反應(yīng)液濃度、溫度、時間、溶劑等工藝參數(shù)進行篩選研究，確定合理的關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)范圍，并在商業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化過程中，在一定生產(chǎn)規(guī)模下進行工藝驗證，確保大生產(chǎn)工藝的可行性和重現(xiàn)性。

1. 3 有機試劑及其轉(zhuǎn)化物

硼替佐米的合成及其起始原料的制備過程中均使用較多種類的有機試劑，如，L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯合成過程中可能使用二異丙基氨基鋰( LDA) 、六甲基二硅基氨基鋰( Li-HMDS) ; N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸合成過程中可能使用N，O-雙三甲基硅基乙酰胺; 硼替佐米中間體及粗品合成過程中可能使用異丁基硼酸、1-羥基苯并三唑( HOBt) 、碳化二亞胺( DCC，DIC，EDCI) 、N，N-二異丙基乙基胺( DIEA，DIPEA) 、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯( TBTU) 、O-( 7-氮雜苯并三氮唑) -N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽( TATU)等。

應(yīng)對這些有機試劑及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的來源和去向進行分析研究，積累充分的數(shù)據(jù)，制定合理的控制策略。

降解雜質(zhì)的分析和控制

降解雜質(zhì)與化合物結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)。

原料藥應(yīng)在分析降解雜質(zhì)產(chǎn)生機理的基礎(chǔ)上優(yōu)化工藝參數(shù)，并針對敏感因素選擇適宜的包裝，結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果擬定合理的貯藏條件。

制劑應(yīng)重點控制降解雜質(zhì)，對于已在原料藥中控制的工藝雜質(zhì)在制劑中可不用再控制［10］。

現(xiàn)以地西他濱為例，探討制劑有機雜質(zhì)的分析思路及其控制策略。

地西他濱，化學(xué)名稱為4-氨基-1-( 2-脫氧-β-D-赤式-呋喃核糖) -1，3，5-三嗪-2 ( 1H) -酮，由美國MGI Pharma 公司開發(fā)上市，為胞嘧啶核苷類似物，干擾DNA 合成引起細胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用，其制劑注射用地西他濱于2006 年在美國上市，2008年在中國上市，2012 年獲準在歐洲上市，商品名“Dacogen /達珂”，用于治療骨髓增生異常綜合征。

目前國內(nèi)已有7 家企業(yè)生產(chǎn)的仿制藥批準上市。

地西他濱穩(wěn)定性較差，降解雜質(zhì)較多，尤其對水敏感，結(jié)合文獻資料分析其潛在降解雜質(zhì)見圖4

制劑研究過程中，應(yīng)以敏感雜質(zhì)為考察對象，對溶液配制時原輔料加入順序、溶解時間和溫度進行優(yōu)化，對除菌過濾時間和溫度等工藝過程控制參數(shù)進行研究，確定合理的凍干工藝參數(shù)。

同時，還應(yīng)考慮生產(chǎn)過程中是否需要避光操作和充氮保護，以盡量減少生產(chǎn)過程中降解雜質(zhì)的產(chǎn)生，并在大生產(chǎn)規(guī)模下確定工藝的可行性和重現(xiàn)性。通過細致的研究工作，充分理解制劑處方工藝特點，從源頭上對原料藥和關(guān)鍵輔料提出質(zhì)量要求，明確關(guān)鍵工藝參數(shù)及其控制范圍，擬定合理的中間體質(zhì)控標準，并結(jié)合質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究結(jié)果選擇合理的包裝，確定貯藏條件。

作為仿制藥，還應(yīng)與多批次的原研品進行全面的雜質(zhì)譜對比研究，原則上仿制品的雜質(zhì)種類和含量均應(yīng)不超過原研品，特別是仿制品出現(xiàn)超過鑒定限度的新雜質(zhì)時，應(yīng)充分分析其產(chǎn)生原因，采取相應(yīng)措施，降低雜質(zhì)含量，以確保仿制藥質(zhì)量不低于原研品。

上市后藥物雜質(zhì)控制的管理

上述2 個實例主要闡述藥品研發(fā)過程中對于工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)的考慮，對于已上市藥品，隨著科學(xué)的發(fā)展和認識的加深，或臨床運用中出現(xiàn)了可能由雜質(zhì)引發(fā)的問題，提示我們應(yīng)更新對該藥品的雜質(zhì)控制，即藥品雜質(zhì)的全生命周期管理。

目前ICHQ12 已提出了藥品生命周期管理中的技術(shù)和法規(guī)考慮［13］。

現(xiàn)以吉西他濱為例，簡要探討上市后藥品雜質(zhì)控制的變更。鹽酸吉西他濱，即2′-脫氧-2’，2′-二氟胞苷( β-異構(gòu)體) 鹽酸鹽，由禮來公司開發(fā)，為抗代謝類抗腫瘤藥，其制劑注射用鹽酸吉西他濱于1995 年首次在英國等歐洲國家上市，1996 年在美國上市，1999 年批準進口我國，商品名“Gemzar /健擇”，可單藥或聯(lián)合用藥治療多種癌癥，現(xiàn)已進入國家醫(yī)保。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸吉西他濱體內(nèi)無活性的主要代謝物β-尿苷( β-uridine) ，為其主要降解雜質(zhì)，酸、堿、熱等多種條件下均可能降解產(chǎn)生，尤其是在水溶液中［14 － 15］。

英國藥典2013 年版鹽酸吉西他濱標準中僅控制已知雜質(zhì)胞嘧啶，在英國藥典2016 年版中則增加了已知雜質(zhì)β-尿苷的控制。

結(jié)構(gòu)式見圖5。

總結(jié)與討論

雜質(zhì)的研究貫穿于藥物研發(fā)的始終，在藥物的整個生命周期需要不斷更新。

有機雜質(zhì)是化學(xué)藥物雜質(zhì)的主要來源之一，有機雜質(zhì)的控制也是目前仿制發(fā)中的重點和難點。

隨著質(zhì)量控制理念的變化，“質(zhì)量源于設(shè)計”的理念已被廣泛的認可和采納，雜質(zhì)的控制已不能單純依賴于質(zhì)量標準中的有關(guān)物質(zhì)檢查。

本文以硼替佐米、地西他濱和鹽酸吉西他濱為例，探討了有機雜質(zhì)分析的控制的基本思路，但并不能涵蓋其所有的有機雜質(zhì)。

不同的企業(yè)和研究者應(yīng)充分了解自身產(chǎn)品特點，建立完善的雜質(zhì)控制體系，制定合理的雜質(zhì)控制策略，實現(xiàn)“全程控制”，以充分保障藥物的安全、有效和質(zhì)量可控。

參考文獻

詳見中國新藥雜志 2019 年第28 卷第11 期

免責(zé)聲明

本公眾號發(fā)布的文章均為促進制藥界同行的交流與學(xué)習(xí)；未用于任何商業(yè)用途。我們尊重原創(chuàng)作品。選取的文章已明確注明來源和作者，版權(quán)歸原作者所有，如涉及侵權(quán)或其他問題，請聯(lián)系我們進行刪除。

內(nèi)容由小編查閱文獻選取，排版與編輯為原創(chuàng)。如轉(zhuǎn)載，請尊重勞動成果，注明來源于公眾號。

文章內(nèi)容為作者觀點，不代表本公眾號立場。

CDE《地舒單抗注射液生物類似藥（惡性腫瘤適應(yīng)癥）臨床試驗指導(dǎo)原則（征求意見稿）》

admin — Tue, 21 Apr 2020 01:10:09 +0000

地舒單抗（Denosumab）是在中國倉鼠卵巢細胞中表達的全人單克隆免疫球蛋白G2 (IgG2) 抗體，作用于RANK配體。本品由美國安進公司研發(fā)上市。2019年5月地舒單抗在中國大陸獲批上市，商品名為安加維?，批準的適應(yīng)癥為：用于治療不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤，包括成人和骨骼發(fā)育成熟（定義為至少1處成熟長骨且體重≥45 kg）的青少年患者。多家國內(nèi)制藥企業(yè)已加入其生物類似藥的研發(fā)。目前國內(nèi)外尚無地舒單抗生物類似物獲批，也無可參考的單品種指導(dǎo)原則，為進一步明確技術(shù)原則，助于提高企業(yè)研發(fā)效率。我中心起草了《地舒單抗注射液生物類似藥（惡性腫瘤適應(yīng)癥）臨床試驗指導(dǎo)原則》，經(jīng)中心內(nèi)部討論，已形成征求意見稿。

我們誠摯地歡迎社會各界對征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時限為自發(fā)布之日起一個月。

您的反饋意見請發(fā)到以下聯(lián)系人的郵箱：

聯(lián)系人：張虹、趙肖

聯(lián)系方式：zhanghong@cde.org.cn，zhaox@cde.org.cn

感謝您的參與和大力支持。

附件1

地舒單抗注射液生物類似藥（惡性腫瘤適應(yīng)癥）臨床試驗指導(dǎo)原則（征求意見稿）

一、概述

地舒單抗（Denosumab）是在中國倉鼠卵巢細胞中表達的全人單克隆免疫球蛋白G2 (IgG2) 抗體，作用于核因子κB受體激活因子（RANK）配體。該品種由美國安進公司研發(fā)上市，根據(jù)適應(yīng)癥不同，有兩個規(guī)格的產(chǎn)品，商品名分別為：XGEVA^?（70mg/ml，120mg:1.7ml）和PROLIA^?（60mg/ml，60mg:1ml）。在全球范圍內(nèi)，地舒單抗以商品名XGEVA^ò（以及在日本以商品名RANMARK^ò）獲批用于多發(fā)性骨髓瘤和實體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中骨相關(guān)事件（skeletal-related event，SRE）的預(yù)防，以及骨巨細胞瘤 (giant cell tumor of bone，GCTB) 成人和骨骼成熟的青少年患者的治療。在一些國家，XGEVA^ò還被批準用于雙膦酸鹽難治的惡性腫瘤高鈣血癥的治療^[¹^]。地舒單抗以商品名稱PROLIA^ò獲批用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。

2019年5月地舒單抗在中國大陸獲批上市^[²^]，商品名為安加維^ò，批準的適應(yīng)癥為：用于治療不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤，包括成人和骨骼發(fā)育成熟（定義為至少1處成熟長骨且體重≥45 kg）的青少年患者。

地舒單抗序列的中國專利將于2022年到期，國內(nèi)制藥企業(yè)紛紛加入其生物類似藥的研發(fā)。本文在原國家食品藥品監(jiān)督管理總局已發(fā)布的《生物類似發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》^[³^]（以下簡稱“指導(dǎo)原則”）基礎(chǔ)上，結(jié)合地舒單抗的特點，重點探討當(dāng)前普遍關(guān)注的臨床研究策略和臨床試驗設(shè)計問題，以期為國內(nèi)地舒單抗生物類似藥的臨床研發(fā)提供參考。本文僅討論應(yīng)用于腫瘤患者的XGEVA^?生物類似藥的研發(fā)考慮。

二、地舒單抗生物類似藥臨床研究策略

根據(jù)《指導(dǎo)原則》，生物類似發(fā)總體思路是通過系統(tǒng)的比對試驗為基礎(chǔ)，證明候選藥與原研藥的相似性，支持其安全、有效和質(zhì)量可控等方面與原研藥的相似性。依據(jù)逐步遞進的原則，分階段進行藥學(xué)、非臨床、臨床比對研究。進行地舒單抗生物類似藥臨床研發(fā)的首要前提是已通過前期藥學(xué)和非臨床比對試驗證明候選藥與原研藥相似，在此基礎(chǔ)上方可按照生物類似藥的路徑開展藥代動力學(xué)（PK）比對試驗和臨床安全有效性比對試驗。

原則上，藥代動力學(xué)比對試驗需要進行1項健康受試者單次給藥藥代動力學(xué)比對研究，驗證候選藥與原研藥PK特征的相似性。臨床比對研究需選擇國內(nèi)已經(jīng)獲批適應(yīng)癥人群，與原研藥進行1項“頭對頭”比較的臨床等效性研究以支持其注冊上市。按此臨床研發(fā)思路，完成單個適應(yīng)癥的臨床比對研究，可尋求外推其它相同作用機制適應(yīng)癥，同時應(yīng)考慮其與原研藥的整體相似性。

三、地舒單抗臨床研究設(shè)計要點

生物類似藥臨床比對研究設(shè)計應(yīng)當(dāng)以證明候選藥與原研藥的相似性為目的，進行科學(xué)合理的研究設(shè)計。臨床研究中應(yīng)采用與國內(nèi)進口相同來源的原研藥作為對照。如果選擇其他來源的原研產(chǎn)品，應(yīng)提供與國內(nèi)進口地舒單抗原研藥的可比性證據(jù)。

（一）藥代動力學(xué)比對研究

試驗設(shè)計：地舒單抗半衰期較長，平均消除半衰期為28天，且具有潛在免疫原性等特征，建議采用單次給藥的隨機、雙盲、平行對照的試驗設(shè)計評價其PK特征的相似性。

研究人群：健康志愿者是較為理想的均質(zhì)性受試人群，能更好的反映出候選藥與原研藥之間PK特征的一致性，僅選擇健康成年男性志愿者是可行的。由于地舒單抗的清除率和分布容積受體重影響，建議盡量控制受試者體重在相對較窄的范圍內(nèi)。

劑量及給藥途徑：選擇的給藥劑量應(yīng)能敏感地分辨候選藥和原研藥PK特征差異。地舒單抗劑量低于60 mg時呈非線性藥代動力學(xué)，但在更高劑量下地舒單抗暴露與劑量呈大致的比例性升高。因此，推薦采用實際應(yīng)用中的給藥劑量，即：120mg/1.7ml/次，皮下注射。建議選擇統(tǒng)一的注射部位。

終點指標與界值：PK比對研究主要終點指標的選擇是等效性評價的關(guān)鍵。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》^[⁴^]，AUC_0-∞和C_max是判斷生物等效性的主要參數(shù)。但是在生物類似藥的生物等效性評價中，選擇AUC_0-t還是AUC_0-∞作為終點尚未形成一致意見。FDA在其生物類似藥指導(dǎo)原則中靜脈給藥傾向于選擇AUC_0-∞作為主要研究終點^[⁵^]。目前的觀點認為AUC_0-t是通過實際測量值計算獲得的，考慮到生物類似藥藥代動力學(xué)的特性和實際研究過程中取血點設(shè)置的相關(guān)性，推薦AUC_0-t和C_max作為主要研究終點指標，AUC_0-∞、、t_max、V_d和t_1/2作為次要研究終點重點進行比較分析。等效性界值建議設(shè)定為80%-125%。

樣本量：通常90%置信區(qū)間可接受的等效性判斷界值為80%-125%，估算樣本量時把握度可以取80%及以上。還應(yīng)結(jié)合原研藥既往信息及藥代參數(shù)變異情況綜合考慮。

（二）臨床有效性比對研究

XGEVA^ò在全球范圍內(nèi)獲批的適應(yīng)癥為：1、多發(fā)性骨髓瘤和實體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中骨相關(guān)事件的預(yù)防；2、不適合手術(shù)的骨巨細胞瘤成人和骨骼成熟的青少年患者的治療；3、雙膦酸鹽難治的惡性腫瘤高鈣血癥的治療。目前安加維?在中國僅獲批用于骨巨細胞瘤適應(yīng)癥，但考慮骨巨細胞瘤患者數(shù)量較少，進行臨床有效性比對研究實施困難較大，建議在實體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中進行地舒單抗生物類似藥臨床比對研究。

試驗設(shè)計：臨床比對研究的主要目的是證明生物類似藥與原研藥臨床療效的相似，推薦采用等效性設(shè)計，以進口原研藥為對照，進行隨機、雙盲、平行對照試驗。

給藥方案/劑量：建議按原研藥境外說明書中批準的給藥方案和劑量給藥，即：120mg/1.7ml/次，每四周一次，皮下注射。

主要終點指標：主要研究終點的選擇應(yīng)基于能敏感甄別出候選藥與參照藥的臨床療效差異。多種骨代謝生化指標，如I型膠原C端肽（CTx）、I型膠原N端肽（NTx）、骨特異性堿性磷酸酶（BAP）等，可用于評價骨代謝狀態(tài)。在多項惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的臨床研究中，經(jīng)尿肌酐校正的尿NTx（uNTx/uCr）已被證明與骨相關(guān)事件的發(fā)生具有相關(guān)性^[6^–^9]。XGEVA^ò的注冊研究選取的主要終點為至首次SRE時間。由于觀察到該終點差異的觀測周期長，所需樣本量較大，因此在地舒單抗生物類似發(fā)的研究中可采取療效替代終點，即骨轉(zhuǎn)化指標uNTx/uCr距基線值變化的百分比作為主要終點。參考原研藥臨床研究資料，在地舒單抗給藥后，uNTX/uCr快速、持續(xù)降低，尤其在第13周左右時，uNTX/uCr降幅最大。由此推薦選擇第13周uNTx/uCr距基線值變化的百分比作為主要終點。

不同原發(fā)部位的實體瘤患者uNTX/uCr基線值可能存在較大差異，由此導(dǎo)致主要終點測量值變異大。因此，如III期研究入組多種瘤種，應(yīng)關(guān)注主要終點測量值的變異情況。

等效性界值和樣本量：生物類似藥臨床療效比較研究中，需要合理選擇比值或差值作為主要終點指標的效應(yīng)量。等效性界值一般基于原研產(chǎn)品療效的置信區(qū)間進行估算，并結(jié)合臨床意義進行確定。原研產(chǎn)品的療效通常依據(jù)于原研產(chǎn)品與標準治療（或安慰劑）隨機對照優(yōu)效性研究的Meta分析結(jié)果得出。納入Meta分析文獻的選擇、分析結(jié)果的利用等需要綜合考慮目標適應(yīng)癥國內(nèi)外臨床實踐、種族差異、樣本量可行性等因素。

根據(jù)XGEVA^?臨床研究數(shù)據(jù)中XGEVA^?與唑來膦酸兩組第13周uNTx/uCr（對數(shù)化）較基線變化的結(jié)果，結(jié)合臨床意義以及實踐操作的可行性，建議等效性界值取值為0.135?？紤]到臨床比對研究中公共標準差相對XGEVA^?研究的公共標準差可能較小，因此在計算樣本量時可以對標準差進行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，把握度一般設(shè)置在80%以上，基于上述參數(shù)對樣本量進行合理的估算。

（三）其他需要重點關(guān)注的問題

1. 安全性和免疫原性研究

免疫原性研究應(yīng)貫穿在生物大分子藥物整個研發(fā)過程中。免疫原性主要通過檢測抗藥抗體（anti-drugs antibodies, ADA）和中和抗體（Nab）的發(fā)生率來評價。

免疫原性試驗結(jié)果與檢測方法的敏感性、特異性及藥物耐受性高度相關(guān)，并且可能受以下幾種因素的影響：血樣的處理、取樣的時間、合并用藥以及合并的疾病等。通常，臨床免疫原性考察研究（包括ADA和Nab）與臨床有效性比對研究在同一項臨床試驗中進行。推薦所有受試者均應(yīng)進行免疫原性的考察，采樣時間點設(shè)置應(yīng)至少包括首次給藥前，第4周或/和第12周，及末次給藥后一個月，進而證實候選藥在抗體陽性率、抗體滴度、抗體出現(xiàn)時間和中和抗體發(fā)生率等方面不高于原研藥。同時，所涉及研究應(yīng)證明生物類似藥與原研藥在免疫原性方面應(yīng)不具有臨床意義的差別。

地舒單抗原研產(chǎn)品的免疫原性較低，參考原研產(chǎn)品的說明書：“采用電化學(xué)發(fā)光橋接免疫分析，接受劑量范圍為30-180 mg每4周一次或每12周一次長達3年的地舒單抗治療，少于1%(7/2758)的患者結(jié)合抗體試驗呈陽性。采用一種體外基于細胞的化學(xué)發(fā)光生物分析方法評估時，結(jié)合抗體試驗陽性的患者中無1例中和抗體試驗呈陽性”。建議對地舒單抗生物類似藥免疫原性的考察至少持續(xù)1年。

安全性考察在藥代和有效性比對試驗研究中均應(yīng)進行考察，對不良反應(yīng)發(fā)生的類型、嚴重性和頻率等進行比較，尤其是特定的重點關(guān)注的不良反應(yīng)。

2. 患者藥代動力學(xué)研究

通常，在進行患者臨床比對研究時應(yīng)同步開展多次給藥PK研究，進而評估候選藥與原研藥在患者中的PK相似性趨勢。PK采樣點設(shè)置以能夠較清晰地反映兩者整體PK特征為原則。考慮到皮下注射給藥的吸收過程，推薦患者多次給藥的藥代動力學(xué)研究在吸收到達穩(wěn)態(tài)時進行采樣，比較候選藥和原研藥之間藥物暴露量（C_trough,ss）的相似性。

（四）適應(yīng)癥外推

適應(yīng)癥外推（extrapolation）是指在生物類似發(fā)中批準一個沒有與原研藥進行直接臨床比對研究的適應(yīng)癥。如果在原研藥已批準適應(yīng)癥某一個人群中完成了生物類似藥的系統(tǒng)比對研究，那么候選藥就有可能基于已有的數(shù)據(jù)和信息尋求原研藥已批準其他相同作用機制適應(yīng)癥的獲批。適應(yīng)癥外推的前提是生物類似藥與原研藥的生物相似性已經(jīng)被證實。適應(yīng)癥外推主要基于生物類似藥比對研究所有可獲得的數(shù)據(jù)和信息、原研藥其他批準適應(yīng)癥臨床研究在安全性和療效方面的重要發(fā)現(xiàn)和對原研藥每個適應(yīng)癥作用機制科學(xué)認知的綜合考慮。申報單位必須提供充分的科學(xué)證據(jù)以支持適應(yīng)癥外推的申請。

四、小結(jié)

地舒單抗生物類似藥臨床相似性研究應(yīng)遵循生物類似藥臨床相似性評價的一般原則，即應(yīng)當(dāng)在有合理科學(xué)依據(jù)的前提下盡可能的簡化，以能證實候選藥與原研藥相似性為目標，同時兼顧該品種的特性，進行有針對性的臨床比對研究設(shè)計。鼓勵研發(fā)企業(yè)與管理部門進行溝通，探索更加簡便高效的研究設(shè)計方法。

參考文獻：

[1]XGEVA^?美國說明書。

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125320s201lbl.pdf

[2] 安加維^ò中國說明書。

[3]國家藥品監(jiān)督管理局。生物類似發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）。http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300003.html.

[4] 國家藥品監(jiān)督管理局。以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=227

[5] U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Clinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product [EB/OL]. (2016-12-29).

https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm397017.pdf

[6] Coleman R E, Major P, Lipton A, et al. Predictive value of bone resorption and formation markers in cancer patients with bone metastases receiving the bisphosphonate zoledronic acid. [J]. Journal of Clinical Oncology, 2005, 23(22):4925-4935.

[7] Saad F, Gleason D M, Murray R, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma.[J]. J Natl Cancer Inst, 2002, 94(19):1458-1468.

[8] Lipton A, Steger G G, Figueroa J, et al. Randomized active-controlled phase II study of denosumab efficacy and safety in patients with breast cancer-related bone metastases.[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2007, 25(28):4431.

[9] Fizazi K, Lipton A, Mariette X, et al. Randomized Phase II Trial of Denosumab in Patients With Bone Metastases From Prostate Cancer, Breast Cancer, or Other Neoplasms After Intravenous Bisphosphonates [J]. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(10):1564-1571.

剛剛！國家局發(fā)布第25批參比制劑目錄（88個新增+7個勘誤+1增加）

admin — Tue, 21 Apr 2020 01:09:52 +0000

經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價專家委員會審核確定，現(xiàn)發(fā)布仿制藥參比制劑目錄（第二十五批）。

特此通告。

附件：仿制藥參比制劑目錄（第二十五批）

國家藥監(jiān)局

2020年4月14日

壟斷原料藥，罰沒款達3.225億元！

admin — Tue, 21 Apr 2020 01:09:48 +0000

近日，市場監(jiān)管總局依據(jù)《反壟斷法》查處一起重大典型的原料藥領(lǐng)域濫用市場支配地位案件，對3家葡萄糖酸鈣原料藥經(jīng)銷企業(yè)實施壟斷行為作出行政處罰，罰沒款共計3.255億元。

葡萄糖酸鈣注射液是國家基本藥物、臨床必需藥品，是常用的低價藥，注射用葡萄糖酸鈣原料藥是生產(chǎn)葡萄糖酸鈣注射液的基本原料。2019年初，市場監(jiān)管總局接到舉報，反映有醫(yī)藥經(jīng)銷企業(yè)壟斷注射用葡萄糖酸鈣原料藥，造成葡萄糖酸鈣注射液供應(yīng)短缺，價格大幅上漲，涉嫌違反《反壟斷法》。市場監(jiān)管總局立即開展核查工作，初步證據(jù)反映山東康惠醫(yī)藥有限公司（以下簡稱康惠公司）、濰坊普云惠醫(yī)藥有限公司（以下簡稱普云惠公司）和濰坊太陽神醫(yī)藥有限公司（以下簡稱太陽神公司）等醫(yī)藥經(jīng)銷企業(yè)涉嫌控制注射用葡萄糖酸鈣原料藥銷售市場，實施壟斷行為。2019年5月，市場監(jiān)管總局依法立案，對上述3家企業(yè)開展調(diào)查。

該案調(diào)查歷時6個多月，市場監(jiān)管總局組織執(zhí)法力量對10省（區(qū)、市）的30多家上游葡萄糖酸鈣原料藥生產(chǎn)企業(yè)和下游制劑生產(chǎn)企業(yè)開展調(diào)查取證，對證據(jù)進行梳理分析，形成了完整證據(jù)鏈條。證據(jù)表明，康惠公司、普云惠公司、太陽神公司濫用在中國注射用葡萄糖酸鈣原料藥銷售市場上的支配地位，實施了以不公平的高價銷售商品、附加不合理交易條件的壟斷行為，排除、限制了市場競爭，損害了患者利益。

本案當(dāng)事人的行為情節(jié)嚴重、性質(zhì)惡劣，市場監(jiān)管總局決定對本案當(dāng)事人從重作出處罰：對康惠公司沒收違法所得1.089億元，并處2018年度銷售額10%的罰款，計1.438億元；合計2.527億元。對普云惠公司沒收違法所得605萬元，并處2018年銷售額9%的罰款，計4830萬元；合計5435萬元。對太陽神公司沒收違法所得605萬元，并處2018年銷售額7%的罰款，計1240萬元；合計1845萬元。

市場監(jiān)管總局將強化使命擔(dān)當(dāng)，堅決貫徹落實黨中央、國務(wù)院關(guān)于統(tǒng)籌推進疫情防控和經(jīng)濟社會發(fā)展工作的決策部署，充分發(fā)揮反壟斷監(jiān)管職能，依法從嚴從重從快查處妨礙疫情防控和復(fù)工復(fù)產(chǎn)、損害消費者利益的壟斷行為，全力營造公平競爭的市場環(huán)境。

來源：市場監(jiān)督管理總局/GMP辦公室等

浙江貝得藥業(yè)克拉霉素片通過一致性評價

admin — Tue, 21 Apr 2020 01:09:41 +0000

浙江向日葵大健康科技股份有限公司關(guān)于控股子公司克拉霉素片通過一致性評價的公告

浙江向日葵大健康科技股份有限公司（以下簡稱“公司”）控股子公司浙江貝得藥業(yè)有限公司（以下簡稱“貝得藥業(yè)”）近日收到國家藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的克拉霉素片《藥品補充申請批件》，貝得藥業(yè)克拉霉素片通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價。具體情況如下：

一、藥品批件的主要內(nèi)容

藥品通用名稱：克拉霉素片

劑型：片劑

規(guī)格：0.25g

注冊分類：化學(xué)藥品

受理號：CYHB1950083

批件號：2020B02750

原藥品批準文號：國藥準字 H20083281

申請內(nèi)容：一致性評價申請

審批結(jié)論：根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)（2015）44 號）和《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告》（2017 年第 100 號）的規(guī)定，經(jīng)審查，本品通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價。

藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱/藥品上市許可持有人：浙江貝得藥業(yè)有限公司

二、藥品相關(guān)信息

克拉霉素片適用于克拉霉素敏感菌所引起的感染：鼻咽感染、下呼吸道感染、皮膚軟組織感染、急性中耳炎、肺炎支原體肺炎、沙眼衣原體引起的尿道炎及宮頸炎，也用于軍團菌感染或與其他藥物聯(lián)合用于鳥分支桿菌感染、幽門螺桿菌感染的治療。

三、對公司的影響

公司控股子公司克拉霉素片通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價，有利于擴大公司產(chǎn)品銷售，提升公司品牌和競爭力，并為公司后續(xù)產(chǎn)品開展仿制藥一致性評價工作積累經(jīng)驗。

四、風(fēng)險提示

由于藥品生產(chǎn)、銷售情況受到市場環(huán)境變化等不確定因素影響，具有一定的不確定性。敬請廣大投資者謹慎決策，注意投資風(fēng)險。特此公告。

浙江向日葵大健康科技股份有限公司董事會

2020 年 4 月 15 日

官宣！德琪醫(yī)藥任命前新基澳大利亞&新西蘭總經(jīng)理Thomas Karalis為亞太地區(qū)市場負責(zé)人

admin — Tue, 21 Apr 2020 01:09:35 +0000

中國上海和澳大利亞墨爾本，2020年4月15日——德琪醫(yī)藥近日宣布，任命Thomas Karalis先生為亞太地區(qū)市場負責(zé)人，負責(zé)公司產(chǎn)品在東盟、澳大利亞、新西蘭、韓國、中國臺灣和中國香港的商業(yè)拓展，并直接向德琪醫(yī)藥首席商務(wù)官John Chin先生匯報。

Karalis先生在醫(yī)藥行業(yè)深耕30余年，此前在澳大利亞及亞太地區(qū)的多家跨國生物制藥公司任職，是一位經(jīng)驗豐富的行業(yè)領(lǐng)軍人物。憑借著卓越的商業(yè)領(lǐng)導(dǎo)力和戰(zhàn)略思維，Karalis先生在多個產(chǎn)品的市場拓展、商業(yè)布局和產(chǎn)品轉(zhuǎn)型中起到了關(guān)鍵作用。加入德琪前，Karalis先生曾任新基（Celgene）東亞地區(qū)總經(jīng)理和新基澳大利亞/新西蘭副總裁兼總經(jīng)理，在綜合管理和商業(yè)戰(zhàn)略的實施上成績斐然。

Thomas Karalis先生近照

在新基工作的8年間，Karalis先生成功推進了瑞復(fù)美?（來那度胺）、POMALYST?（泊馬度胺）、ABRAXANE?（注射用紫杉醇）在亞太地區(qū)的上市。加入新基前，他曾在雅培營養(yǎng)部（菲律賓）、百時美施貴寶（泰國、越南和新加坡）擔(dān)任總經(jīng)理，也曾在禮來（韓國）、法瑪西亞（Pharmacia，后并入輝瑞）擔(dān)任高管。

“德琪目前正處于加速布局亞洲市場的關(guān)鍵階段。‘醫(yī)者無疆，創(chuàng)新永續(xù)’的使命，時時驅(qū)動著我們要為亞太地區(qū)乃至全球的癌癥患者提供創(chuàng)新療法，不斷解決尚未滿足的患者需求?！钡络麽t(yī)藥董事長兼首席執(zhí)行官梅建明博士表示，“很高興Thomas Karalis加入德琪，他在商業(yè)領(lǐng)導(dǎo)方面的成功經(jīng)驗將進一步增強我們的實力，這對德琪今后在亞太地區(qū)的發(fā)展具有重要意義?！?/span>

“我們在推進ATG-010在中國上市的同時，也在不斷尋求全球合作的機會，以擴充德琪的商業(yè)管線，提升產(chǎn)品的市場前景，擴大公司的影響力?！钡络麽t(yī)藥首席商務(wù)官John Chin先生表示，“Thomas Karalis有豐富的業(yè)界經(jīng)驗，相信這樣優(yōu)秀的領(lǐng)導(dǎo)人在此時加入，將加速推動德琪建立一個世界級的商業(yè)團隊，為不同國家和地區(qū)的癌癥患者創(chuàng)造價值?！?/span>

Thomas Karalis先生表示，“很高興成為德琪的一員。梅建明博士創(chuàng)立了一家令人印象深刻的公司，憑借一支高戰(zhàn)斗力的團隊，迅速開展著腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)、產(chǎn)品上市和商業(yè)化推廣。我期待通過與梅博士、John Chin先生和德琪團隊的合作，共同推動產(chǎn)品組合的商業(yè)化，努力讓德琪成為行業(yè)領(lǐng)先的腫瘤醫(yī)藥公司，實現(xiàn)我們‘醫(yī)者無疆，創(chuàng)新永續(xù)’的使命。”

關(guān)于德琪醫(yī)藥

德琪醫(yī)藥是一家在中美兩地均有運營的生物醫(yī)藥公司，專注于通過新藥開發(fā)，臨床研究，藥物生產(chǎn)和市場銷售，解決未被滿足的臨床需求，力爭為中國、亞洲和世界各地的患者提供最領(lǐng)先的抗腫瘤創(chuàng)新療法。2017年4月，全球新藥領(lǐng)導(dǎo)企業(yè)新基（Celgene，現(xiàn)已被百時美施貴寶正式收購，合并后成為世界前十大制藥公司）成為德琪醫(yī)藥的長期戰(zhàn)略合作伙伴并投資德琪。2020年1月，原新基董事長兼首席執(zhí)行官Mark Alles加入公司董事會，原新基中國區(qū)總經(jīng)理John Chin出任公司首席商務(wù)官。

目前，德琪醫(yī)藥擁有六個處于臨床研發(fā)階段的產(chǎn)品：

ATG-010（selinexor）是全球首個全新機制的口服選擇性核輸出蛋白抑制劑。美國FDA于2019年7月3日批準selinexor與低劑量地塞米松聯(lián)合治療難治復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥，目前正在中國進行難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤和彌漫大B細胞淋巴瘤的注冊臨床研究。該藥物用于其他多種實體腫瘤和血液腫瘤的治療方案也已推進到臨床后期和注冊臨床試驗階段。此外，臨床前研究表明核輸出蛋白抑制劑能有效治療攜帶KRAS突變的多種腫瘤，相關(guān)臨床研究己于近期開展；ATG-008是一個第二代的mTORC1/2抑制劑，目前正在開展多中心的針對晚期肝癌、肺癌和其他多個腫瘤的單藥及聯(lián)合用藥臨床研究，包括與抗PD-1抗體的聯(lián)用；ATG-016是第二代口服選擇性核輸出蛋白抑制劑，目前正在進行治療骨髓增生異常綜合癥及包括結(jié)直腸癌、胃癌，三陰乳腺癌及前列腺癌在內(nèi)的多項實體腫瘤的臨床研究；ATG-019是全球首個PAK4/NAMPT雙靶點抑制劑，正在開展包括非霍奇金淋巴瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、黑色素瘤等領(lǐng)域的多項臨床研究。此外，臨床前研究表明，ATG-019聯(lián)合抗PD-1抗體，可有效提高抗腫瘤療效并對抗PD-1抗體耐藥的患者有效，相關(guān)臨床研究即將開展；ATG-527是一個在研的抗病毒及治療自身免疫疾病的創(chuàng)新產(chǎn)品，目前正在進行EBV（人類皰疹病毒第四型）、RSV（呼吸道合胞病毒）感染、CMV（巨細胞病毒）感染及SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）等相關(guān)疾病的臨床研究；ATG-017是一款作用于ERK1/2的高選擇性小分子抑制劑，目前正在開展針對多種實體瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓細胞性白血病和多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究。此外，德琪醫(yī)藥團隊正致力于在小分子、單克隆和雙特異性抗體等領(lǐng)域的多個創(chuàng)新靶點藥物的早期臨床前研發(fā)。

媒體交流請聯(lián)系

錢偉

(+86) 134-5670-2902

peter.qian@antengene.com

欲知更多詳情，請訪問：

www.antengene.com

官方微信、領(lǐng)英主頁

藥融圈致力于打造醫(yī)藥行業(yè)生態(tài)圈，共建、共創(chuàng)、共贏、共享，旨在解決生物醫(yī)藥發(fā)展過程中的共性關(guān)鍵問題(項目、資本、人才等)，將平臺的協(xié)同、聯(lián)動、共享、共贏優(yōu)勢最大化實現(xiàn)并發(fā)揮，惠及千萬企業(yè)。對大企業(yè)實現(xiàn)加速賦能，對中小企業(yè)實現(xiàn)助力孵化，形成企業(yè)服務(wù)領(lǐng)域新生態(tài)。藥融圈圍繞我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈，針對生物醫(yī)藥大數(shù)據(jù)、技術(shù)和資本投資、藥融園(產(chǎn)業(yè)園)等開展系列系統(tǒng)性工作，促進我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，完善產(chǎn)業(yè)鏈，共同面對全球合作和競爭。

CDE發(fā)布MAH重要通知！不能共同持有批文？解決方案來了！

admin — Tue, 21 Apr 2020 01:09:31 +0000

導(dǎo)讀：CDE發(fā)文明確新《藥品管理法》實施前，涉及2個以上（含2個），要求確定1個主體為批注后的上市許可持有人！新法實施后，不再受理2個（含2個）以上共同主體申請上市注冊！也就是說MAH不接受共同持有了??！

問題：那么如何解決這個問題呢？如果2個人或者2家公司，或者個人與公司之間？

答案：那就共同去注冊一家公司吧，確定好股份，權(quán)益；然后作為MAH持證人！

根據(jù)《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定，標簽或者說明書應(yīng)當(dāng)注明上市許可持有人及其地址（以下簡稱“持有人信息”）,考慮到對已受理的藥品上市注冊申請確認持有人涉及到申請人的權(quán)益，現(xiàn)對持有人信息確認有關(guān)事宜通知如下：

一、新修訂的《藥品管理法》實施前受理的注冊申請，涉及兩個或兩個以上共同申請人的，在批準藥品注冊申請時應(yīng)根據(jù)所有申請人簽署同意的確認文件確定其中一個主體為該注冊申請批準后的上市許可持有人。

二、新修訂的《藥品管理法》實施后提出的藥品注冊申請，不再受理兩個和兩個以上主體共同作為上市注冊申請人的上市注冊申請，上市注冊申請批準后，該注冊申請人自然成為上市許可持有人。如已經(jīng)受理的，按照第一條原則執(zhí)行。

參照上述原則，對已經(jīng)受理上市注冊申請，涉及兩個或兩個以上共同申請人的，申請人應(yīng)盡快提交注冊申請表中所有申請機構(gòu)簽署同意的《上市注冊申請人確認書》（模板見附件），最晚不得遲于該注冊申請技術(shù)審評結(jié)束前提交。申請人應(yīng)以郵寄方式提交一份紙質(zhì)版，同時通過藥審中心網(wǎng)站“申請人之窗”在相應(yīng)注冊申請的“問詢式溝通交流“中電子提交彩色掃描版（pdf格式），并保證提交的紙質(zhì)文本和電子文檔內(nèi)容一致。

附件：上市注冊申請人確認書（模板）

藥品審評中心

2020年4月15日

上市注冊申請人確認書

藥品審評中心：

對于注冊申請（受理號：），注冊申請表中申請人為機構(gòu)1：；機構(gòu)2：；……。其中，機構(gòu) ：為上市注冊申請人，批準后自然成為上市許可持有人。

機構(gòu)1：（法人簽字并蓋公章）

日期：

機構(gòu)2：（法人簽字并蓋公章）

日期：

……

学生精品国自产拍中文字幕,日韩av高清在线看片在线观看

藥物臨床研究行業(yè)或成下一個金牌銷售策源地

手抖就是帕金森病嗎？臨床常見的 4 個誤區(qū)

博瑞醫(yī)藥發(fā)布一季報，營收、凈利雙暴增！

化學(xué)仿制藥有機雜質(zhì)分析和控制實例解析

CDE《地舒單抗注射液生物類似藥（惡性腫瘤適應(yīng)癥）臨床試驗指導(dǎo)原則（征求意見稿）》

剛剛！國家局發(fā)布第25批參比制劑目錄（88個新增+7個勘誤+1增加）

壟斷原料藥，罰沒款達3.225億元！